腦機接口正邁開從實驗室到現實的重要一步。
近日，馬斯克創(chuàng)建的腦機接口公司Neuralink宣布：正式招募人體臨床試驗對象，主要是因漸凍癥導致四肢癱瘓的患者，以驗證植入體、手術機器人的安全性，及幫助癱瘓患者用意念控制外部設備的功能。在與FDA斡旋多年后，Neuralink的人體臨床試驗終于要拉開帷幕。腦機接口技術要獲得重要進步，關鍵要素之一是植入體可進入人類大腦——但一旦進入大腦，長期在體的生物相容性十分重要。因此該試驗將隨訪五年，整項研究大約需要6年才能完成。盡管在此之前，通過血管介入植入腦機裝置的Synchron已經開展了6例人體臨床，但在馬斯克明星光環(huán)的加持下，Neuralink的聲勢顯然更加浩大。在中國，雖然是生命健康融資的寒冬，侵入式腦機接口在2022年后卻呈現出融資“小陽春”，今年賽道關注度依然頗高。相較破譯人腦、數字永生的科幻式遠期未來，腦機接口技術在醫(yī)療場景的應用——例如治療難治性抑郁、帕金森、癱瘓等此前無藥可醫(yī)的疾病——已經具有一些進入現實的可能性。這并不意味著可以高歌猛進。在2023年，投資人出手更為冷靜。接下來該朝何種路徑邁進，仍有幾個問題需要回答：1、在2023年，腦機接口最具必要性、最具壁壘的關鍵技術是什么？2、在中國，一家有望在未來取勝的腦機接口公司長什么樣？3、如何看待腦機接口技術可在何種市場、何種場景下應用和創(chuàng)收？這幾個問題，36氪將在下文一一解答。
腦機接口系統邏輯
1、柔性電極成侵入式腦機接口“決勝法寶”？
在侵入式腦機接口賽道，不止一位受訪者對36氪表示，“具備柔性電極研發(fā)能力，才算上了腦機接口的牌桌”。電極技術的微型化、柔性化、高通量，不僅是研發(fā)團隊和公司追逐的方向，資本市場對“柔性電極”也是青睞有加。作為腦機接口系統中腦電信號采集、刺激的界面，植入式電極技術發(fā)展由來已久。早在多年前，美國公司Blackrock就用硬質猶他電極（猶他大學生物工程系Normann教授領導的研究小組于1989年提出）開展了人體臨床試驗，但卻一直未能獲批上市。究其原因：人的大腦是非常柔軟的組織，質地猶如豆腐一般，硬質電極植入大腦皮層組織后，猶如一排排鋼針插入豆腐，人體運動會導致電極移位，且劇烈的免疫反應可能使得電極被瘢痕組織覆蓋，導致腦電信號采集質量的迅速衰減。一旦電極失效，要從腦組織中“摳”出電極，“就像把針板扎入豆腐中，再摳出來時會翻爛這塊豆腐，取出電極會在大腦皮層上留下缺口，皮層組織也會受到不可逆的損傷，在安全性方面，這就不符合醫(yī)療器械的評價標準，”中國科學院深圳先進院研究員李驍健解釋為什么應用硬質電極的腦機接口產品至今還未能獲批上市。此外，傳統用于DBS（深部腦刺激）、SCS（脊髓電刺激）等神經調控器械的電極，能夠采集到粗略的場電位信號（LFPs）或皮層腦電信號（EcoG）；而新型高通量神經電極，旨在采集spikes信號（鋒電位），即單個神經元層面釋放出的高頻脈沖電信號，這種信號可以被解析、編碼。類比而言，如果說局部場電位信號采集的是一整個籃球場發(fā)出的聲音，那么神經元spikes信號則是球場上每個人所發(fā)出的聲音，采集的信號精度、數據量完全不在一個水平。而這種質與量的同時提升，也可能帶來腦科學研究范式的升級。盡管在神經科研圈，通過硅基硬質電極采集高通量的精確神經信號，仍有一定優(yōu)勢；但為了提高植入人體后的使用壽命，一些團隊開始探尋“高通量柔性電極”，以尋找能夠長時間在體、且能準確記錄神經元信號的電極新材料與新工藝。國內能夠做柔性電極的學術帶頭人十分稀缺，主要來自中國科學院、北京大學、清華大學等知名院所，且陸續(xù)地獲得資本的支持，下場創(chuàng)業(yè)。陶虎、彭雷共同創(chuàng)立的腦虎科技，推出了新材料蠶絲蛋白與MEMS電極結合的多模態(tài)電極，在MEMS柔性電極外包裹上蠶絲蛋白，以增加電極植入時的剛性；植入后表面蠶絲蛋白降解、電極恢復柔性，因此無需大創(chuàng)口開顱，植入的創(chuàng)傷會進一步變小。除此之外，腦虎也具備鎢絲電極研發(fā)及植入的能力，能夠從多種技術路線切入腦機接口系統。趙鄭拓、李雪兩位學者聯合創(chuàng)立的階梯醫(yī)療，采用新工藝，在材料本身柔性很難進一步降低的情況下，通過降低電極厚度，來降低彎曲應力。通過微納加工工藝，將電極做到細胞尺寸，即一根頭發(fā)絲的1/300—1/200；進而使得超柔性電極的彎曲應力，達到了細胞和細胞間作用力的量級。李驍健創(chuàng)立的微靈醫(yī)療，推出高密度網狀超柔順神經電極陣列，基于MEMS工藝，用微米級超薄結構，復合納米技術，以提高神經相容性、導電性。通過貼附在腦皮層表面就能獲得高時空精度神經信號，避免刺入電極的腦損傷。國家納米科學中心方英與科亞醫(yī)療前CEO宋麒合作創(chuàng)建了智冉科技，方英團隊在神經流蘇電極、超柔性微電極陣列研究方面也有多年積累，集成在微米厚聚合物基板上的超柔性微電極陣列，與神經組織之間的接口已被證明能夠長期穩(wěn)定地記錄神經元活動.哈佛大學工程和應用科學學院助理教授Jia Liu（劉嘉）創(chuàng)建的Axoft，其研發(fā)了柔性、亞細胞尺度的三維大孔納米電子器件，通過人工合成高分子組織支架，利用光刻技術在組織界面集成了大量電極，并保持器件與神經元組織同樣的柔軟度，早在2015年便驗證了這種柔性材料可以解決腦機接口電極不穩(wěn)定、易引發(fā)免疫反應等限制。除了上述腦機接口領域的學術帶頭人和創(chuàng)業(yè)公司，“國內能做柔性電極的研究人員，還有像清華大學戴小川、北京大學段小潔、復旦大學宋恩名等等，不外乎這些團隊，”一位曾投資腦機接口公司的投資人對36氪介紹起此前的mapping工作。“柔性電極是當下腦機接口研發(fā)要解決的突出問題，最初投資腦虎科技時，我們聘請專業(yè)律所對公司的柔性電極技術和產品做了詳細的FTO專利盡調梳理，在整個賽道中，專利最為集中、各家廠商最為重視的環(huán)節(jié)就是在電極上。”腦虎科技A輪領投方中平資本的項目負責人李錦程對36氪講道。無論是纖維狀柔性電極，還是柔性電極陣列，電極技術和配套系統的發(fā)展正推動著腦機接口技術從實驗室走向產業(yè)應用。昔日浙二醫(yī)院令癱瘓患者通過植入猶他電極腦機接口吃油條、喝可樂的案例名動一時，但據了解，該患者的開銷高達千萬元，信號解碼需要配套一整個機柜，這也意味著患者只能常年在病房之中活動。為了更加廣泛的應用，腦機接口產品形態(tài)的定義成了各家在工程化上要解決的重點。柔性電極的技術能力固然重要，但腦機接口遠遠不止電極這么簡單，配套的一系列元器件及系統集成能力，共同決定著產品應用的未來。
Neuralink腦機接口植入物N1的構成
2、電極、芯片、算法……不得不具備的全產業(yè)鏈能力
“創(chuàng)始人背景夠好，技術理論扎實，品種管線規(guī)劃清晰踏實，”在某醫(yī)療器械投資群里，一位投資人表達著對新過會腦機接口公司的欣賞，也引得群友紛紛猜測是哪家公司得了這贊譽。不過，沒多久，該投資人失望地表示：自己機構被這家公司拒絕了。在寒冬般的生命健康投資行情下，實數少見。這家備受投資人認可的腦機接口公司，正是李驍健創(chuàng)辦的微靈醫(yī)療，在被熱炒起來的賽道，“估值理性”是微靈吸引投資人的原因之一。“因為腦機接口雖然想象力很大、天花板很高，但是一個相對長期的事，公司和我們股東都不是奔著推高估值去的，所以大家都很理性，只有這樣才能階梯式良性發(fā)展，”微靈醫(yī)療天使輪的領投方、鼎暉VGC高級合伙人柳丹講道。落實到業(yè)務上，更重要的理由，如李驍健對36氪所言，“在國產技術平臺上，微靈把高密度超柔順神經電極陣列、電子芯片、采集解碼算法系統、基于猴子的動物試驗，全鏈條都跑通了。”眾所周知，產業(yè)發(fā)展越成熟，業(yè)內分工也會越加細化。而如腦機接口這樣的新興產業(yè)，各項底層器件技術尚未臻完善，各個環(huán)節(jié)都缺乏成熟的供應商。以芯片為例，腦虎科技創(chuàng)始人彭雷告訴36氪，其也曾采購過國外芯片，但技術指標無法滿足產品系統長期發(fā)展的需求。“國外除了Neuralink很少有直接做256級以上通道的產品，但Neuralink的芯片并不外售；我們的系統對芯片通道數要求比較高，因此選擇自研芯片。”有的產品沒有供應商，有些產品即便有代理供應商，也難以采購到高品質的元器件。“我們在調研時，一位PI講道，自己從美國原廠直接購買的電極和從國內代理商處買到的進口電極，質量有明顯的差距，通過國內代理買到的進口電極產品質量、使用壽命要差一些，行業(yè)也很期待有好的科研工具可以使用，”李錦程分享到。正因如此，腦機接口賽道里的公司，盡管處于初創(chuàng)階段，但不得不一肩挑起“一攬子”活計，自研多種核心元器件，讓自身具備全產業(yè)鏈條能力，才有可能成功集成出產品系統，用于科研或者臨床場景。于是，基于自家技術長板，延展從大腦信號采集的電極技術、到高通道低功耗的芯片、再到解碼信號的算法系統、植入電極的手術機器人，乃至犬類猴類動物試驗、開展探索性人體試驗的臨床資源等等，腦機接口公司紛紛立志將自己打造成“全能戰(zhàn)士”。“腦機接口領域一旦某個公司團隊形成領先優(yōu)勢，別家想跟隨并超越的難度很高。”柳丹拿新藥研發(fā)領域作為類比，如果一家公司原來是做A靶點，轉向B靶點的挑戰(zhàn)難度可能是50分；但腦機接口領域，后進者想要“抄”腦機接口公司的作業(yè)，難度則是90分那么高。“需要重新建立一個學科生態(tài)體系，需要整個交叉團隊和業(yè)務匹配，難度相當大。“的確，腦機接口作為非常交叉的前沿學科，涉及到的學科門類不下十個，同時也是非常“燒錢”、“吃資源”的工程。馬斯克創(chuàng)辦的Neuralink在8月完成2.8億美元的D輪融資，成立八年來已經累計融資6.53億美元，接近50億元人民幣。在過去一年多時間里，美國有代表性的腦機公司Synchron、Paradromics、Precision、Blackrock等，也都融了5000萬至1億美金。
不過，對于國內腦機接口創(chuàng)業(yè)公司而言，在難以獲得如此資金儲備的情況下，在漫長的研發(fā)征程中，自己造血，有節(jié)奏地推出產品，獲得銷售現金流，似乎成為了一個必選項。
3、腦機接口之腦科學科研場景
對于侵入式腦機接口公司而言，醫(yī)療級的腦機接口產品需要經過注冊審批，從研發(fā)到獲批周期時常在5-8年之久。因此在醫(yī)療場景之外，腦機接口公司紛紛看上了“腦科學科研市場”這塊蛋糕，主要為國內腦科學與類腦研究、神經科學、語言與認知功能、心理學研究等實驗室提供科研工具和服務。據了解，美國腦機接口用于科研市場的銷售規(guī)模每年至少為1億美元以上，如果放大至整個神經科研市場，空間可能更大。而中國“腦計劃”的施行比美國晚了多年，目前科研市場還處于起步階段。2021年，中國科技部啟動了2030“腦科學與類腦研究”計劃，首輪項目國家撥款經費預計超過31.48億元人民幣，且預計后續(xù)投入會超百億元。在眾多提供腦科學科研工具的公司中，技術源于清華大學神經工程系的博睿康可以說走在前列，其研發(fā)的無線腦電采集系統已經用于生物醫(yī)學、心理學、神經科學等腦科學研究場景；經顱電刺激產品則用于神經調控、認知科學、心理學等基礎學科與臨床應用研究。據了解，疊加其用于臨床的腦電設備，2023年上半年博睿康的收入達到了數千萬元人民幣，全年收入可能過億。除了非侵入式的腦機接口裝備，以腦虎科技、階梯醫(yī)療等為代表的侵入式腦機接口公司，也在嘗試輸出柔性電極、芯片、電極植入手術機器人等產品，用于腦科學研究。階梯醫(yī)療披露，其自研的HNE超柔性微納電極，已經實現商用量產、交付及大批量植入。腦虎科技則研發(fā)了兩款柔性電極植入手術機器人，一款用于支持科學家開展小鼠、大鼠、兔等動物實驗，另一款可用于犬類、靈長類、乃至人體的植入手術。彭雷也對36氪表示2023年腦虎以科研產品為主的收入將達到2000萬元。那么，中國腦科學科研工具和服務市場究竟有多大？能容納多少家腦機接口公司分食蛋糕呢？對這一問題的不同判斷，也影響著創(chuàng)業(yè)公司的路徑選擇。樂觀者認為中國腦科學科研市場明確，盡管現在規(guī)模較小，但未來幾年會有可觀的增長。不止一位受訪者將正在施行的“腦計劃”與“人類基因組計劃”相較，隨著二代測序技術的發(fā)展，昔日需要花費數十億美金才能檢測的人體基因數據，價格降低到萬元水平，隨之延生出眾多提供測序工具和服務的公司。腦計劃，也可能帶來如此的產業(yè)增量。“腦科學的科研市場要動態(tài)來看，當下，腦科學的研究相對尖端，很多研究的范式還處于建立階段，具有較高的研究門檻，國內只有少數頂級高校院所具備研究水平。但是在腦計劃推行過程中，一方面，國家和社會不斷投入資金，另一方面，更多的科研探索會進入深水區(qū)，一定會帶來腦機接口科研工具和科研服務的愈加成熟。隨著科研門檻降低和科研方向的增多，活躍的腦科學課題組可能像研究基因組學的課題組，從幾十個變成數百個、數千個。”研究神經調控賽道多年的李錦程認為，科研市場不僅能讓腦機接口硬件工具公司獲益，未來還有可能崛起一批提供腦科學神經信號解析、動物模型服務等多方面的科研服務公司。不過，在神經科學領域浸潤了二十多年的李驍健卻認為，國內有實力、且有需要做高通量腦機接口的實驗室并不多。由于高通道的侵入式腦機接口的工作量巨大，小規(guī)模實驗室往往沒有能力、人力去支持類似實驗。而且高端電生理儀器設備，學習門檻高，科研儀器供應商在“售后服務”上投入巨大。“對于科研市場，我們選擇CRO服務的方式，即用自己研發(fā)的設備，幫別人做實驗、收集數據、分析數據，做生產數據的‘數據工廠’。”如果說面對科研場景，做不做、怎么做還存在分歧；那么對于腦機接口公司而言，醫(yī)療場景則更具確定性，從漸凍癥、脊髓損傷等運動障礙類疾病，到癲癇、疼痛管理等神經調控方向，再到抑郁癥、強迫癥等精神類疾病，醫(yī)療方向已然是侵入式腦機接口公司的“兵家必爭之地”。
藥物研發(fā)存在著“十億美金、十年時間”的雙十定律，而CNS（中樞神經系統）藥物的研發(fā)更是難上加難。侵入式腦機接口在中樞神經系統疾病中展現出的潛力，讓這一賽道涌入了越來越多的參與者。
4、腦機接口之醫(yī)療應用場景
如果從廣義上理解腦機接口的概念范疇，那么如今應用最廣泛的腦機便是人工耳蝸，在這一賽道也誕生了國內做傳統電極實力較強的公司諾爾康。由此，傳統的DBS（深部腦刺激，又被稱為腦起搏器）、RNS（反應性神經刺激）等神經調控也可納入廣義的腦機接口范疇。此前，上海瑞金醫(yī)院開展的“腦機接口治療難治性抑郁癥”的探索性臨床試驗，采用的便是景昱醫(yī)療的DBS產品。不過，狹義的腦機接口（BCI，Brain-Computer Interface），關鍵在于人腦與計算機之間大量的信息交互。不僅是從機到腦的單向刺激，還有從腦到機的信號采集、解碼、反饋。
植入式腦機接口的系統構成
“腦機接口技術核心其實在腦信息的解碼。電極、芯片等硬件僅是底層支撐性技術，整個技術鏈其實是將腦神經信號變成數據、提取信息，進行交互，形成閉環(huán)。”李驍健解釋道。因此，DBS只能算很初級的腦機接口應用。與傳統醫(yī)療器械公司相比，“腦機接口公司在探索中，先考慮的是如何對神經元活動進行盡可能多通道的讀、寫，以此去了解患者神經元細胞的變化。在此研究平臺的基礎上，再決定選擇某個適應癥是否可以做出最好的醫(yī)療器械。”因此，彭雷認為腦機接口的技術路線可以做出下一代的DBS、RNS、VNS（迷走神經刺激）、SCS（脊髓刺激）等，且機理和刺激方式完全不同。“未來，如果腦機接口閉環(huán)系統做成了醫(yī)療器械，我認為它的命名可能是‘反饋式神經調控器’，因為最終治病功能的執(zhí)行，還是依靠神經刺激。從這個層面講，腦機接口并沒有比DBS高級，但從功能實現上確實更科學、更智能。”一位長期關注腦機接口賽道的投資人分析道。作為醫(yī)療器械，從系統能力而言，腦機接口一來可以做絕癥、重癥患者的生命質量提升，如輔助漸凍癥、脊髓損傷患者進行交流和行動；二來可以干預疾病，改善、延緩病程。針對腦部神經功能連接喪失，用腦機接口嘗試修復、重建通路，治療功能性腦病，典型應用如腦卒中后的康復訓練。腦機接口出現后，為功能性腦病的治療提供了更多可能性。盡管被寄予厚望，但畢竟侵入式腦機接口的術式有一定創(chuàng)傷，且需長期植入；考慮到植入效果、醫(yī)療器械注冊審評規(guī)則等因素，相關企業(yè)紛紛優(yōu)先從罕見病（如漸凍癥）、臨床未有解決方案的絕癥（如脊髓損傷）切入，為患者提供運動功能障礙修復或替代；再到重癥（如帕金森、阿爾茲海默癥）、慢病輕癥（如難治性抑郁癥、疼痛管理），成為不少腦機接口公司的研發(fā)路線。與此同時，以診斷為目標的“神經外科手術中腦功能區(qū)確認”、發(fā)病機理明確的難治性癲癇等，也是國內外腦機接口公司優(yōu)先的適應癥選擇。在資本市場，腦機接口并沒有被簡單地當做醫(yī)療器械去給予估值，而是享受了更高的賽道溢價。究其原因，是因為腦機接口作為平臺型技術，未來可能成為一個治療平臺，以通用的硬件底層，治療不同的適應癥。“腦機接口公司，未來一定都是多管線、解決多種適應癥，且是病種支出比較高的適應癥，因此對應的天花板比較高。”華興資本董事、劍橋大學神經生物學博士賈妍表示。具體而言，判斷能否用相似腦機接口系統進行干預，關鍵是看不同適應癥的致病機理和病因是否相似。例如，脊髓損傷、腦卒中都會引發(fā)癱瘓，病癥相似但病因不同，前者需要功能替代治療，后者是康復性治療，所對應的腦機接口系統差異較大。對于病癥不同但病因相似的，如因為腦功能區(qū)失能導致的失明、肢體運動障礙，治療的腦機接口系統，特別是硬件反而十分相似。“植入式腦機接口的優(yōu)勢，其實是對腦皮層信號的采集、解碼、包括反向的電刺激，”李驍健解釋道。腦皮層上不同腦區(qū)對應著不同的人體功能，腦機接口可以將腦區(qū)功能信號提取出來，進而與外界進行交互。對于同一套腦機接口硬件而言，選擇不同腦區(qū)進行交互，就意味著解決不同的人體功能實現問題。
凱風創(chuàng)投合伙人文綱也表達了相似觀點，認為未來病因相關性比較大的同類疾病，可能會被整合歸集由一套腦機接口系統去解決。“現在腦機接口主要是處理腦電信號，后續(xù)也將往化學信號拓展。未來可能做到與放電異常相關的疾病，采用一套治療系統；與化學信號異常相關的疾病，是另外的治療系統。”同時他表示，這還需要更多的基礎研究。
5、腦機接口：離數字永生很遠，離治病救人很近
早在2019年，馬斯克就宣稱將大腦上傳云端，并和虛擬的自己進行對話。支撐Neuralink高估值的圖景，遠不是治療漸凍癥等罕見病，而是指向未來的人機融合、意識上傳，乃至數字永生。但基于當前腦科學的發(fā)展水平，這無疑還是很遙遠的期待，有投資人判斷，“那至少是五六十年以后才能考慮的事。”如今，上一代、以腦起搏器為代表的神經調控技術，發(fā)展已日臻成熟，國內也誕生了如品馳醫(yī)療這樣估值超150億元、年銷售額數億元的獨角獸。在國內充足臨床資源的支持下，DBS（深部腦刺激）的適應癥也正從帕金森，拓展至難治性抑郁癥、自閉癥等精神疾病。與此同時，下一代腦機交互、閉環(huán)的腦機接口技術，蓬勃發(fā)展，預計2023、2024年國內陸續(xù)會有公司獲批人體臨床試驗。從發(fā)展階段來看，目前國內侵入式腦機接口公司多處于A-B輪融資階段，相對比較早期，仍有很長的道路要走。作為平臺型治療技術，腦機接口公司未來也有可能將一些適應癥研發(fā)權限license out給神經調控相關公司，共同開發(fā)權益，以加速在臨床的研發(fā)與應用。當腦機接口走向現實，大眾的倫理擔憂也隨之而來：通過腦機接口裝置，采集、解碼大量的人腦信號，一旦數據隱私和安全出現問題，入侵者可能窺探到“人腦中的竊竊私語”，甚至可能通過算法較為精確地控制人的情緒。不過，這些屬于遠期風險，“目前的技術探索遠沒有超出倫理的界限”。另外，腦機接口作為醫(yī)療器械，在注冊過程中，核心軟件算法也需經過審評審批，一定程度上可以避免風險發(fā)生。對于非侵入式腦機接口而言，在醫(yī)療器械融資環(huán)境較好的2019年、2021年，不少公司獲得融資，紛紛在睡眠監(jiān)測與干預、注意力監(jiān)測、精神類疾病診斷等方向發(fā)力。由于2C市場更考驗渠道資源、營銷能力等，非侵入式腦機接口公司仍在市場銷售上進行探索，產品和應用場景出現一定的同質化競爭，賽道融資熱情相對有所消減。不過，對于健康人群、輕癥人群，非侵入式腦機接口的應用仍有廣闊的發(fā)展前景；特別是在腦卒中等神經疾病損傷康復、截肢患者義肢控制等方面。另外，除了采用神經電刺激的方式，當前無創(chuàng)的經顱磁刺激、經顱超聲刺激用于治療精神類疾病的科研也有頗多進展。人腦如此精密，以致于依靠人腦難以完全解析它。腦機接口概念問世50年，真正批量進入臨床卻可能剛剛開始，而如今投身其中的科學家、企業(yè)、資本，都在嘗試為“腦科學”和“腦疾病”的研究書寫出重要的注腳。
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